首页 微博热点正文

冈村宁次,ALK抑制剂研究进展,梦想小镇

引证本文:王永生 ,周彩存 .ALK 按捺剂研讨发展[J].中国医学前沿杂志(电子版),201杨玉娣8,10(7):44-49.

下载链接:

http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract2寡夫保藏体系640.shtml

分子靶向医治是现阶段肿瘤范畴最具远景的医治方向,现在已明晰表皮成长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)是肺癌最有用的医治靶点。相关研讨标明,人类肿瘤中最常见的基因组 ALK 反常是染色体重排,其导致了交融基因的发作。针对 ALK 交融蛋白和组成性活化单位的靶向医治已在多种恶性肿瘤的医治中取得了杰出效果。此外,因为 ALK 在成人安排中并未广泛表达,因而靶向阻断 ALK 功用的医治毒性较低。但仍有部分患者对 ALK 按捺剂存在耐药。依据 ALK 信号致癌效果的存在与否,大部分耐药机制可分为 ALK 依靠型和 ALK 非依靠型

1 ALK与肿瘤

1.1 ALK 简介 ALK 是一种受体酪氨酸激酶,归于胰岛素受体超家族,与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性 [1]。1994 年,ALK 初次以 NPM1-ALK交融基因的方式在间变性大细胞淋巴瘤(large-cell lymp homa,ALCL)杨乃义中被发现 [2]。ALK 基因坐落人类染色体 2p23,编码 1620 个氨基酸的多肽,经过翻译后润饰,生成 200 ~ 220 kDa 的老练 ALK 蛋白。ALK 由 1030 个氨基酸组成的胞外配体结合域、跨膜域及胞内酪氨酸激酶结构域组成。ALK川菜烹饪大师刘冲 在各个物种中均高度保存,在成人大脑中表达的 ALK被以为在神经体系的发育和功用中扮演重要人物;ALK 在小肠、睾丸、前列腺及结肠中也有表达,但其在正常淋巴安排、肺及其他安排中不表达。

ALK 可激活多个细胞内信号通路,包含磷脂酶 C,JAK 激酶、信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription-3,STAT3)、磷脂酰岔开肌醇 -3- 激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)及丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK) 等,参加调理细胞成长、转化及抗细胞凋亡 [3]。在多种肿瘤中均发现了 ALK 基因重组、骤变或扩增,包含淋巴瘤、神经母细胞瘤及非小细胞肺癌(冈村宁次,ALK按捺剂研讨发展,愿望小镇non-small cell lung cancer,NSCLC)。到现在,已有 21 个不同的基因被发现与 ALK 发作易位,不同的 ALK交融蛋白或许引起不同信号通路的激活,导致癌细胞的增殖速率、侵袭及致瘤才能均不同。

1.2 不同类型肿瘤中 ALK 基因重排 NPM1 是1994 年第徐小迪腹语一个被证真实 ALCL 细胞系中与 ALK 交融的基因。尔后,在多种恶性肿瘤中发现了其他ALK 交融基因。在临床前模型包含转基因小鼠中已证明 ALK 基因重组可作为肿瘤驱动要素 [4]。在这些模型中,ALK 促进下流信号通路的激活和肿瘤细胞的增殖,诱导恶性肿瘤表型的构成。一些机制能够解说 ALK 基因重组,包含双链 DNA 开裂和 DNA 结尾反常衔接,但 ALK 基因重组的切当机制仍有待研讨 [5]。一般来说,ALK 与不同基因交融发作的二聚体以及 ALK 信号电位均不同,现在已证明不同 ALK 交融基因存在肿瘤转化和肿瘤发作潜能的差异 [6]。

在大多数 ALCL 病例中,ALK 是经过染色体重排激活的。ALCL 是一种 T 细胞非霍奇金淋巴瘤,ALK 基因反常在该病中较为常见。多达 50% 的成人ALCL 患者为 ALK 阳性,高达 90% 的 ALCL 儿科患者为 ALK 阳性 [7]。NPM1-ALK 是 ALCL 中最常见的易位,存在于 75% ~裸女油画 80% 的 ALK 阳性 ALCL患者中。此外,TPM3-ALK 存在于 12% ~ 18%的 ALCL 患者中。其他交融蛋白的呈现频率较低(均在 2% 以内),包含 TFG-ALK、CLTC1-ALK及 ATIC-ALK。EML4-ALK 融 合 基 因 于 2007 年督军的逝世之轮怎样取得在 NSCLC 患者中被发现 [8],发作频率约为 6.7%。EML4-ALK 阳性患者多为年青人群,且多为男性患者,不吸烟或有轻度吸烟史的患者阳性率较吸烟者显着增高 [9]。现在,在 NSCLC 中已发现十几种不同的 EML4-ALK 变体,其他与 ALK 交融的蛋白包含 SEC31A-ALK、HIP1-ALK、KIF5B-ALK 和KLC1-ALK,在肺癌中不常见。

炎性肌成纤维细胞瘤(inflammatory myofi br-obl astic tumors,IMTs)是软安排间质肿瘤。50%的 IMTs 染色体 2p23 区域发作易位,存在 TPM3/4-ALK 交融基因。其他与 ALK 交融的基因(包含TPM4、CLTC、CARS苍白国际 及 RANBP2)在 IMTs 中发作率较低。约 2.2% 的甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer,PTC)患者发作 ALK 易位 [10]。研讨报导甲状腺癌患者存在多种 ALK 交融(包含EML4-ALK、GFPT1-ALK、TFG-ALK 及 STRN-ALK)[11,12]。一起在甲状腺癌患者中也发现嵌合ALK蛋白表达,下流 AKT 及 ERK 通路激活。

1.3 不同类型肿瘤中 ALK 基因复制数变异 多种肿瘤中均发现 ALK 基因扩增,但是 ALK 基因扩增或复制数添加并不总是对应 ALK 蛋白高表达或下流信号增强。

神经母细胞瘤细胞系和原发性神经母细胞瘤安排显现 ALK 基因扩增,引起 ALK 蛋白过表达,促进肿瘤的发作 [1晏斯泰3]。因为基因扩增,ALK继续活化,导致神经母细胞瘤细胞系中下流 SHCC 蛋白超磷酸化。体外研讨发现,运用 siRNA 下调 ALK 可按捺 SHCC,从而诱导神经母细胞瘤细胞凋亡,提示靶向 ALK 或许是 ALK 扩增型肿瘤的医治办法 [13]。相同,约 9% 的原发性神经母细胞瘤患者安排中存在 ALK 基因扩增。

研讨发现,NSCLC 患者中约 10%(11/107)存在 ALK 基因扩增,63%(68/110)存在 ALK 基因复制数添加。ALK 基因复制数添加仅存在于一小部分细胞中,且与安排中 ALK 表达的添加无关,并非肿瘤的重要驱动事情 [14]。另一项研讨对 191例患者的样本进行了剖析,发现 11% 的患者 ALK基因存在 6 个或以上的复制。超越 70按绝口% 的 NSCLC细胞系在取得 3 个或 4 个 ALK 复制后仍对克唑替尼具有敏感性。

约 11% 的食管癌患者存在 ALK 基因扩增 [15]。但是,ALK 基因扩增与 ALK 蛋白表达或下流的磷酸化 STAT3 表达无关。37% 的结肠癌患者 ALK 基因复制数添加 [16],且复制数添加与蛋白表达无关,但与预后不良相关。乳腺癌中也存在 ALK 基因复制数添加,且与预后不良相关。约 13.3% 的乳腺癌患者存在 ALK 基因扩增 [17],而 62% 存在基因复制数添加。但是,免疫安排化学检测显现,在大多数情况下,基因复制数的添加与蛋白表达的添加爸爸哥哥不无关。在 25% 的横纹肌肉瘤患者中存在基因复制天狂传说数添加,且与 ALK 蛋白高表达和患者预后不良相关 [18]。

2 以 ALK 为靶点的肿瘤医治

ALK 交融蛋白和 ALK 酪氨酸激酶是一切存在ALK 重排的恶性肿瘤的医治靶点。此外,考虑到ALK 在成人安排中并无广泛表达,因而靶向 ALK的医治毒性效果或许较小。

2.1 克唑替尼 克唑替尼是医治 ALK 依靠的NSCLC 中引进的第一个 ALK 按捺剂,是一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶按捺剂,效果于ALK、c-MET 和 ROS1。Ⅰ期成果显现,在承受克唑替尼医治的 ALK 阳性 NSCLC 患者中,总客观缓解率(objective response rate,ORR)为 57%[19]。PROFILE 1007 研讨(Ⅲ期)成果显现,在既往承受一线含铂类化疗方古力娜扎被p遗像案失利的冈村宁次,ALK按捺剂研讨发展,愿望小镇 ALK 阳性 NSCL冈村宁次,ALK按捺剂研讨发展,愿望小镇C患者中,承受克唑替尼医治的 ORR 为 65%,显着优于培美曲塞或多西他赛 [20]。ALK 阳性冈村宁次,ALK按捺剂研讨发展,愿望小镇 NSCLC患者医治(PROFILE 1014 研讨)成果显现,与规范一线化疗比较,克唑替尼能够显着改善无发展生存期(progression-free survival,PFS)(中位 PFS :10.9 个月︰ 7 个月)和 ORR[21],这为 ALK 重排患者供给了一种明晰有用的医治途径。特别值得注意的是,克唑替尼与脑搬运患者的疾病操控有关。依据这些研讨成果,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)同意克唑替尼作为ALK 重排的 NSCLC 患者的规范一线医治药物。相同,克唑替尼在 ALK 阳性的 IMTs 患者 [22] 和间变性 ALCL 儿科患者中均表现出杰出效果 [23]。

但是,仍有一些患者对克唑替尼医治无效,乃至一些开端有用的患者也会在 12 ~ 13 个月内呈现耐药。克唑替尼医治后最常见的复发部位是中枢神经体系,因为 P- 糖蛋白流出导致该部位的药物堆集较少。克唑替尼的耐药机制分为 ALK 依靠和非依靠两种途径,ALK 激酶域的变异(1174L、F1174C、L1196M、I1171T、G1202R、S1206Y、G1269S 及 G1269A)或 ALK 基因扩增 [24-26] 均与耐药有关。非 ALK 依靠途径(如 EGFR 或胰岛素样成长因子通路等)的激活也参加克唑替尼的耐药 [27]。虽然发现了不同的耐药机制,但大多数肿瘤对克唑替尼的耐药仍依靠于 ALK 不带胸罩信号,它们对结构共同且效果灵珠奇缘更强的第 2 代 ALK 按捺剂仍具有敏感性。

2.2 色瑞替尼 临床前研讨显现,色瑞替尼能够有用按捺克唑替尼医治后呈现的 ALK 骤变 [28]。Ⅰ期研讨选取 114 例 ALK 重排、未承受过克唑替尼医治和克唑替尼耐药的 NSCLC 患者,成果显现ORR 为 58%,克唑替尼耐药骤变靶点为 L1196M和 S1206Y。在 ASCEND-2 和 ASCEND-3 研讨中,未经克唑替尼医治和克唑替尼耐药的患者 ORR 均上升 [29,30]。在此基础上,色瑞替尼被同意作为 ALK阳性的 NSCL马渼凯C 患者的二线医治药物。ASCEND-4研讨比较了色瑞替尼和规范化疗计划医治的患者,成果显现,色瑞替尼组患者的中位PFS为16.6个月,而铂类化疗药物组患者为 8.1 个月 [31]。ASCEND-5研讨正在进行中,该研讨首要用于评价和比较色瑞替尼和二线规范冈村宁次,ALK按捺剂研讨发展,愿望小镇化疗药物。

2.3 艾乐替尼 艾乐替尼是第 2 代 ALK 按捺剂,可按捺克唑替尼取得性耐药骤变,包含 L1196M、F1174L、R1275Q 及 C1156Y[32]。2016 年,艾乐替尼取得了 FDA 和欧洲药物管理局(European Medicines Agency,EMA)的同意,作为 ALK 阳性的NSCLC 患者的二线医治药物 [33]。两项Ⅰ~Ⅱ期研讨标明,艾乐替尼耐受性杰出。第一项研讨是日

本Ⅰ~Ⅱ期研讨(AF-0001JP),在未承受 ALK 按捺剂的 ALK 阳性 NSCLC 患者,ORR 为 93.5%[34],继续医治后 3 年的 PFS 为 62%,3 年的整体生存率(overall survival,OS)为 78%。重要的是,在 14例脑搬运患者中,6 例患者的脑搬运没有发展。另一项研讨查验了艾乐替尼对克唑替尼耐药的 ALK阳性 NSCLC 患者的效果,ORR 为 55%[35]。其次,两项Ⅱ期临床研讨(NP28761 和 NP28673)归入了对克唑替尼耐药的 ALK 阳性 NSCLC 患者,均给予艾乐替尼医治,ORR 分别为 48% 和 50%,中位 PFS 分别为 8.1 个月和 8.9 个月 [36,37]。这两项研讨也证明了艾乐替尼对中枢神经体系搬运的效果。因为艾乐替尼不经过 P- 糖蛋白转运,因而与克唑替尼比较,其在中枢神经体系中的浓度更高 [38]。

两项Ⅲ期临床实验正在进行艾乐替尼作为ALK 阳性 NSCLC 患者一线医治药物的讨论。J-ALEX 实验比较了艾乐替同房姿态尼和克唑替尼医治 ALK阳性晚期 NSCLC 患者的效果,成果显现,承受艾乐替尼的患者较克唑替尼的中位 PFS 更长。与克唑替尼组(52%)比较,艾乐替尼组的 3 ~ 4 级不良反响削减(27%)[39]。除了 J-ALEX 实验,ALEX Ⅲ冈村宁次,ALK按捺剂研讨发展,愿望小镇期随机临床实验归入 ALK 阳性未医治患者,比较了艾乐替尼和克唑替尼的效果,成果相同显现了艾乐替尼效果更佳:疾病发展概率下降(41% ︰68%),中枢神经体系发展率下降(12% ︰ 45%),反响率增高(82.9% ︰ 48.7%),而不良事情较少(41% ︰ 50%)[40]。上述成果均支撑艾乐替尼能够作为一线医治药物。

2.4 其他 ALK 按捺剂 其他 ALK 按捺剂也在开发中,如恩曲替尼、劳拉替尼及布加替尼,后者最近取得了监管部门的同意 [41]。在各种研制药物中,恩曲替尼(既往被称为 RXDX-101 和 NMS-E628)作为一种多靶点药物显现了较强的抗肿瘤活性。它是 ALK、TPM A、B 和 C(由 NTRK1、2和3基因编码)和 ROS1 的挑选性按捺剂,其效能较克唑替尼高 36 倍 [42,43]。两项一期实验(ALKA-372-001和 STARTRK-1)对恩曲替尼的安全性进行了评价,成果标明恩曲替尼的耐受性杰出,大多数不良事情是可逆的,而且仅在 1 ~ 2 级。这些发现进一步在5种不同的肿瘤,包含 NSCLC、结直肠癌、乳腺样排泄癌、黑色素瘤及肾细胞癌中得到了证明,从开端医治后的4 周一向继续到 2年。在颅外实体瘤患者和 2 例脑瘤患者中观察到 79%(19/24)的反响率,证明恩曲替尼中枢渗透性较好。在Ⅰ期临床实验的基础上,一项敞开多中心全球化的Ⅱ期临床实验(STARTRK-2,NCT02568267)正在进行中,以检测恩曲替尼在 NTRK/ROS1/ALK 基因重排肿瘤患者中的效果。

最近宣布了劳拉替尼医治ALK或 ROS1阳性患者的实验数据 [44]。劳拉替尼的耐受性很好,仅在 200 mg 呈现一个约束剂量的毒性反响,引荐的Ⅱ期剂量每天固定为 100 mg。在本次实验的 ALK阳性患者中,46%(19/41)的患者显现了客观缓解,在有反响的患者中,58%(11/19)此前曾运用2种或多种抗赵明录 ALK 靶向制剂医治。

2.5 直接靶向 ALK 除了用特定的按捺剂阻断ALK,还有一些药物战略能够直接靶向 ALK。热休克蛋白作为一种伴侣蛋白,能够安稳包含 ALK在内的多种蛋白。临床前研讨发现,在克唑替尼耐药的肿瘤模型中,按捺热休克蛋白 HSP90 具有用果 [45]。此外,一些药物组合,包含 ALK 按捺剂和其他受体酪氨酸激酶按捺剂,如胰岛素样成长 因 子 1(insulin-like growth factor 1 receptor-1,IGF1R)[46] 和丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase,MEK)[47] 按捺剂,正在临床前 / 临床研讨中进行。

3 结冈村宁次,ALK按捺剂研讨发展,愿望小镇论

到现在,最理想的 ALK 按捺剂仍有待研讨。不同 ALK 按捺剂之间的挑选或许取决于医治过程中发作的 ALK 耐药骤变,继续监测耐药骤变关于ALK 按捺剂医治战略的有用施行至关重要,界说NSCLC 的肿瘤基因组图谱对 ALK 阳性肺癌患者个体化医治尤为要害。现在依据克唑替尼耐药骤变的类型,色瑞替尼和艾乐替尼均可作为有用的 ALK按捺剂,而其他更有用的按捺剂正在进行临床研讨,以期进一步改善医治战略。

参考文献(略)

版权声明

本文仅代表作者观点,不代表本站立场。
本文系作者授权发表,未经许可,不得转载。